5月23日，华中科技大学基础医学院生物化学与分子生物学系、华中科技大学细胞架构研究中心丁彬彬教授课题组在 EMBO Journal 发表了题为“Coronaviral ORF6 protein mediates inter-organelle contacts and modulates host cell lipid flux for virus production”（冠状病毒ORF6蛋白介导细胞器互作并重塑宿主细胞脂质通量从而利于病毒复制）的研究论文，揭示冠状病毒ORF6蛋白定位脂滴，促进脂滴细胞器互作，调控脂质代谢的新机制。
脂滴是分布在细胞质和细胞核中的单层膜细胞器，用于存储脂质，保护细胞免受过量游离脂肪酸和固醇对细胞膜组成、信号传导和代谢稳态的影响。脂滴功能紊乱与多种代谢性疾病有关，包括肥胖、糖尿病和脂肪肝等。脂滴是高度动态的细胞器，在细胞中可与其他细胞器互作，发挥相应的作用。比如脂滴和内质网互作，促使新生脂滴的生成；脂滴与线粒体互作，介导脂滴脂解释放的脂肪酸可通过互作位点进入线粒体，进行β氧化并产生能量。
最新的研究发现，脂滴可以作为病毒复制和组装的平台，也可作为病毒复制的脂质和能量来源。比如肠道病毒可主动吸收外界脂肪酸，并将脂肪酸合成中性脂质暂时储存在脂滴中，再根据自身需要将甘油三酯分解成游离脂肪酸，以合成病毒复制所需的脂类，为病毒复制区室的建立提供脂质来源。冠状病毒是典型的细胞质复制病毒，这就决定了其必须在细胞质中重新建立自身的复制和代谢调控中心。已有的研究表明冠状病毒如SARS-CoV-2感染增强脂质合成关键酶的表达，并导致脂滴数目的增加；而抑制脂肪酸合成酶可显著降低病毒的复制。这些研究表明脂质代谢重编程和脂滴的形成在冠状病毒复制中可能发挥重要作用。然而，关于冠状病毒如何调控脂质流向，以产生能量并用于病毒复制的分子机制仍然不清楚。
在本研究中，丁彬彬教授团队发现冠状病毒辅助因子ORF6蛋白具有明显的脂滴定位，通过分析序列和构建各种功能域缺失突变和关键氨基酸位点突变，发现ORF6脂滴定位由其双亲螺旋介导。免疫金电镜结果显示ORF6在线粒体-脂滴和内质网-脂滴接触位点富集，暗示ORF6在脂滴的合成和降解中发挥作用。作者通过多种检测手段，发现ORF6在脂质代谢调控中具有重要作用，并对其相关机制进行了研究。一方面，ORF6与脂质合成酶DGAT1/2相互作用，促进脂质合成；并与内质网定位蛋白BAP31和USE1相互作用，介导内质网-脂滴互作。另一方面，ORF6与脂解酶ATGL相互作用，破坏ATGL与其负调控因子UBXD8和Plin2相互作用，促进脂解；并与线粒体外膜SAM复合物（MTX1/MTX2/SAMM50）相互作用，介导线粒体-脂滴互作。ORF6通过增强脂滴合成和降解，促使更多的脂肪酸进入线粒体进行β氧化产生ATP，为病毒复制提供能量。
模式图：ORF6蛋白定位脂滴，介导脂滴与内质网、脂滴与线粒体互作，促进脂滴合成和降解
本研究揭示了冠状病毒如何通过调控脂滴与内质网和线粒体互作，促进脂滴合成和脂解，重塑脂质流向，以满足后续病毒复制的能量需求的新机制，为开发抗病毒药物和多肽提供理论基础和潜在靶点。
基础医学院博士研究生乐梦真，湖北省疾病预防控制中心蔡昆团队胡兵博士和药学院李佳佳为本文共同第一作者，丁彬彬教授为论文通讯作者。该研究得到病毒学国家重点实验室开放课题、国家自然科学基金重大研究计划“细胞器互作网络及其功能研究”培育项目和国家自然科学基金联合基金重点支持项目的资助。
论文链接：https://doi.org/10.15252/embj.2022112542
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