今年8月13日我校基础医学院基础医学国家级实验教学示范中心本科生黄昊鸣、胡典、陈卓同学在1区Top期刊Journal of Nanobiotechnology（IF：10.435）上在线发表Research Article:《Immunotherapy for Type 1 Diabetes Mellitus by Adjuvant-freeSchistosoma japonicum-egg Tip-loaded Asymmetric Microneedle Patch (STAMP)》。该研究是在病原生物学系王婷副教授和药理学系陈伟教授指导下完成的，同时，该研究还获得了2022年本科生学术年会暨第八届全国大学生基础医学创新研究及实验设计论坛校赛一等奖和优秀壁报奖。该项目属医工交叉领域内研究，其成果不仅以基于微针的工程手段为寄生虫产品的临床免疫治疗打开了一个新的窗口，并可能在不久的将来用于其他自身免疫性疾病的防治。
糖尿病是最常见的内分泌和代谢性疾病之一，目前患病人数约5.37亿人，到2030年这一数字可能增加到6.43亿（占全球人口的11.3%）。其中，1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1MD）又名胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病，是一种由Ｔ淋巴细胞介导的以免疫性胰岛炎和选择性胰岛β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病（Auto Immune Disease，AID），主要影响儿童和青少年（2021年有120万例），约占所有儿童糖尿病类型的90%。
目前，胰岛素替代疗法是T1DM治疗的主要方案。然而，由于T1DM患者需终生注射胰岛素、年轻患者依从性差、长期血糖监测、反复求医等诸多不便，给患者及其家属的生活、经济、情感带来了严重的负担。虽然临床研究中针对T1DM应用了多种免疫疗法，如免疫抑制剂、免疫调节剂、诱导免疫耐受、靶向基因免疫干预等，但目前很少有药物能完全阻止或逆转1型糖尿病的进展，同时其安全性、高价格、伦理问题和长期疗效仍存在争议。
以往流行病学证据表明，蠕虫感染与自身免疫性或过敏性疾病之间存在负相关。一个典型的证据显示暴露于寄生虫的工业化社会中T1DM发病率的显著减少，由此提出“卫生假说”，卫生条件的改善和儿童很少接触感染是自身免疫疾病增加的主要诱因。同时，大量实验研究也证明蠕虫感染或注射蠕虫抗原在相当长的一段时间内可以预防或减弱T1DM的发生和发展。课题组先前研究证实：日本血吸虫感染宿主存在一种自发性免疫调节现象，在感染初期以成虫抗原诱导的Th1反应为主，当成虫产卵后，随着虫卵的成熟，逐渐偏离为Th2细胞介导的优势应答。正常情况下Th1/Th2细胞是互为抑制，互相调节的，它们共同维持机体免疫系统的稳定。因此，课题组设想在日本血吸虫感染慢性期由虫卵诱导的Th2优势应答能够拮抗由Th1细胞介导的免疫应答，抑制以Th1反应为主导的T1MD发生。然而，活虫感染或直接注射虫体抗原不可避免地会出现安全性低、依从性差等问题，使得寄生虫产品应用于临床转化成为瓶颈。
“微针”是指用拇指按压穿透皮肤角质层，以微创、无痛的方式给药的微米级针状结构，可以大大提高患者的依从性。传统微针通常需将贴片基底长时间留在皮肤表面，给患者带来严重不适，并增加感染风险。同时，为了持续介导宿主的免疫反应，微针需要局部持续释放有效载荷，使释放的活性成分有更多机会与局部树突状细胞和抗原提呈细胞相互作用。
为了同时避免活虫感染，降低过敏风险，并安全局部递送虫卵成分，以诱导个体有效的免疫反应，课题组基于前期在微针领域的系列探索（Sci. Adv. 2022, 8, eabk1792；Nat. Commun. 2017, 1777；Adv. Mater. 2022, 34 (6), 2106701；ACS Nano 2022, 16 (5), 7512-7524；Nano Lett. 2022, 22 (7), 2702-2711；Theranostics 2021, 11 (20), 10012-10029；Matter 2020, 3 (5), 1589-1600），设计开发了一种新型、安全的尖端搭载血吸虫虫卵不对称微针系统STAMP（Schistosoma japonicum-egg Tip-loaded Asymmetric Microneedle Patch，STAMP），以促进基于寄生虫的T1DM治疗。通过合理的长度优化，该系统如“邮票（STAMP）”一般贴于表皮，针尖只能穿透皮肤表皮层而不影响真皮层，从而保证了血吸虫灭活卵的局部输送。此外，由于在微针底部设计了一个不对称缺口，使微针尖端更易断裂，从而保证稳定持久的递送虫卵，而避免出现递送失败和皮下污染的高风险。分离的虫卵微针在皮肤上进行缓慢的生物降解，局部持续释放抗原至少2周，确保抗原刺激的局部可控性和安全性。动物实验结果表明，STAMP可以有效控制T1DM小鼠的血糖水平，改善胰腺病变程度，同时流式细胞检测、qRT-PCR和ELISA结果均显示相对于造模阳性组，治疗组Th1反应被显著抑制而Th2反应明显升高，提示STAMP主要通过平衡Th1/Th2响应来对抗T1DM。与其他免疫疗法不同，佐剂在该系统中是不必要的，这可能是因为完整的虫卵含有足够的免疫调节成分，从而简化了配方制备。与对照组相比，治疗组T1DM小鼠的体重、寿命、血液生化及主要器官的组织学结构均无明显变化，说明STAMP治疗是安全的。此外，未降解虫卵的成分最终会随着表皮层的新陈代谢和脱落而排出体外，不会残留在皮肤中。
基于以上研究结果，STAMP显示出有效治疗T1DM的潜力，通过提供至少2周的长效效应，防止患者胰岛破坏和减少并发症的发生，成为T1DM治疗中外部胰岛素的有效补充。该研究成果可成为对抗T1DM的新型有效策略，并使得寄生虫产品的临床转化成为可能。
华中科技大学bat365在线平台官网基础医学国家级实验教学示范中心本科生黄昊鸣、胡典、陈卓同学为本文的第一作者，基础医学院药理学系陈伟教授和病原生物学系王婷副教授为本文的通讯作者，硕士研究生徐家荣、许仁珪、博士研究生龚宇晟同学和方正明老师一同参与了该项工作。本研究由华中科技大学国家大学生创新基金(S202110487439 /王婷, DELC2021036 /王婷)和中央高校基本科研业务费(5003510106/陈伟)资助。
原文链接：
https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-022-01581-9
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