重度抑郁症(major depressive disorder，MDD)是一种常见的神经精神疾病，目前我国MDD患者已超过9500万。临床常用的抗抑郁药存在起效慢、副作用多、有效率低等缺点，亟待发现新型安全快速的抗抑郁剂。目前抑郁症的发生机制尚不清晰。近日，华中科技大学基础医学院药理学系陈建国/王芳团队在国际权威期刊Redox Biology杂志（国际氧化还原生物学与医学学会&欧洲自由基研究学会会刊）发表题为“SVCT2-mediated ascorbic acid uptake buffers stress responses via DNA hydroxymethylation reprogramming of S100 calcium-binding protein A4 gene”的研究论文，提出内源性维生素C稳态失衡在抑郁症发生中可能发挥重要作用。
维生素C是一种人体必需的水溶性营养物质，由剑桥大学匈牙利裔科学家Albert Szent Gyorgy 于1928年首次分离并获得1937年诺贝尔化学奖，是细胞内重要的小分子抗氧化物，也是DNA去甲基化酶TET家族的关键辅助因子，参与维持体内多种生理功能。近年来维生素C介导的表观遗传治疗在肿瘤等疾病治疗中取得了一系列重大突破。临床多个病例报道提示维生素C缺乏引起的坏血病患者常共伴有精神疾病症状，如抑郁症、神经性厌食症、疲倦，严重者甚至产生自杀倾向，外源性补充维生素C 可消除坏血病患者的抑郁症状，提示维生素C缺乏可能参与抑郁症发生，但其内在机制尚不清楚。本研究发现慢性社会应激引起前额皮层等脑区氧化应激水平持续增加、导致还原型维生素C等抗氧化物耗竭，并下调相关脑区钠离子依赖性维生素C转运体SVCT2等表达，共同导致内源性维生素C失稳态，DNA去甲基化酶TET1/2活性降低，介导DNA高甲基化和下游应激易感基因表达变化。腹腔注射中高剂量维生素C（100 mg/kg-1000 mg/kg，人体剂量相当于静脉滴注维生素C约0.48克-4.8克）表现出快速抗抑郁作用，其抗抑郁机制依赖于TET家族依赖的DNA甲基化重塑。通过转录组差异基因表达分析和DNA甲基化测序发现星型胶质细胞源性的钙离子结合蛋白S100A4可能是维生素C产生抗抑郁效应的关键下游分子机制。维生素C通过重编程基因组甲基化，上调S100A4基因表达和释放，激活神经元上的受体ErbB4，增加BDNF合成和释放，促进树突棘新生，发挥快速抗抑郁作用。
本研究揭示了维生素C缺乏在情感障碍发生中的潜在作用机制，发现通过注射补充中高剂量的维生素C可快速缓解小鼠抑郁样表现。由于维生素C具有耐受性好、安全性高、毒副作用小等特点，本发现有望为抑郁症治疗提供新的临床干预策略。
华中科技大学2017级博士生韩倩倩和药理学系吴鹏飞副教授为本文共同第一作者，吴鹏飞副教授、陈建国教授和王芳教授为论文通讯作者。陈建国教授团队李逸恒硕士、曹宇博士等共同参与该课题研究。该课题获得国家重点研发计划（2021ZD0202900）、国家自然科学基金（81773712）等的资助。
原文链接：DOI: 10.1016/j.redox.2022.102543
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