12月23日，国际知名杂志《自然—细胞生物学》（Nature Cell Biology）在线发表了我校基础医学院黄波教授课题组最新研究论文“Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+ T cell memory development”。研究发现，记忆性T细胞的酮体代谢处于活跃状态，其代谢主要产物β-羟基丁酸作为一种表观遗传调控因子在记忆性T细胞的发育、维持和长期存活中发挥重要作用。
糖原是葡萄糖的聚合物，主要存在于肝细胞和肌细胞中，用于维持机体血液中葡萄糖浓度的稳定。在葡萄糖水平低下或能量缺乏时，通过细胞分解糖原补充葡萄糖，而在能量充分时，葡萄糖则用于合成糖原而被储存。长期以来，糖原仅被认为作为葡萄糖的储存分子，而参与能量代谢。黄波教授团队先前的研究却发现，记忆性T细胞通过糖原代谢调节记忆的形成和维持。记忆性T细胞非常高地表达糖异生途径的关键限速酶胞浆型磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK1），其催化草酰乙酸向6-磷酸葡萄糖生成方向进行，但生成的6-磷酸葡萄糖并不转变为葡萄糖，而是转向糖原的合成。合成的糖原经分解，又重新生成6-磷酸葡萄糖，而此时的6-磷酸葡萄糖则进入磷酸戊糖途径，产生还原型NADPH，维持高水平的还原性谷胱甘肽，及时清除细胞内的自由基，从而维持记忆性T 细胞的长期存活。
上述研究结果已于2018年发表在《自然—细胞生物学》杂志。 上述研究对记忆性T细胞代谢模式进行了阐明，但启动整个记忆代谢的关键酶PCK1在记忆性T细胞中被上调表达的机制却依然不清楚。在本研究中，研究团队发现，记忆性T细胞线粒体中脂肪酸的β-氧化（Fatty acid beta-oxidation，FAO）代谢产物乙酰辅酶A（acetyl-CoA）能够进入酮体代谢，通过表观遗传修饰上调PCK1的表达。
酮体是机体在长期饥饿状态下或疾病状态下如肝功能衰竭时的能量分子。一般认为，肝细胞表达酮体生成的相关酶类，但不表达酮体裂解的酶，从而有效地将合成的酮体输出，供肝外组织利用。三羧酸循环是细胞供能的基本途径，草酰乙酸和乙酰辅酶A聚合成柠檬酸是其起始步骤。本研究发现， CD8+ 记忆性T细胞，由于草酰乙酸大量消耗流向糖异生方向，导致乙酰辅酶A在线粒体内聚集，进而流向酮体的生成，包括其主要成分β-羟基丁酸的生成。通过高精度质谱和ChIP-seq测序发现，β-羟基丁酸作为表观遗传因子能够修饰组蛋白H3K9，使其β-羟基丁酰化，进而上调基因FoxO1和PGC1α的表达。FoxO1和PGC-1α作为共转录因子协同上调PCK1的表达，进而驱动糖异生和糖原代谢途径，以维持记忆性T细胞的长期存活。
记忆是免疫系统最根本的特征，弄清楚免疫记忆形成的机理，不仅使我们能够更好地理解免疫系统的工作原理，而且对于当前的免疫治疗和疫苗研发均具有重要指导意义。依据记忆性T细胞独特的代谢模式，通过调节酮体代谢、糖异生或糖原代谢，有望发现潜在靶标，发展新型免疫治疗方法和疫苗。值得注意的是，记忆性T细胞这种代谢行为打破了我们对于糖原代谢的传统认识：糖原的合成和分解被认为是两个相互拮抗的过程，不能够同时发生。但是，通过对记忆性T细胞糖原代谢方式的研究，表明在特定细胞中糖原的合成和分解是可以同时进行的。
基础医学院博士后张华锋，生物化学与分子生物学系唐科副教授和免疫学系马婧薇副教授为论文共同第一作者。黄波教授为论文通讯作者，华中科技大学为论文第一通讯单位。该研究获得国家自然科学基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金的资助。
图：记忆性T细胞中酮体代谢调节PCK1的表达。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0440-0
（通讯员 黄羽晗）
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